Коричнево бежевый: Цвет RAL 1011 (Коричнево-бежевый)

Включите в вашем браузере JavaScript!

Угловой элемент KR Professional Скалистый грот 52882 коричнево-бежевый, цена

Угловой элемент KR Professional Скалистый грот 52882 коричнево-бежевый   Для создания эффекта достоверной каменной кладки, KR-Professional рекомендует использовать угловые элементы (камни), которые входят в каждую коллекцию. Элемент позволит облегчить отделочные работы и ускорить облицовку углов здания. Монтаж камня на фасаде дома начинается именно с углового элемента. Отделка декоративным камнем это процесс творческий и чтобы фасад выглядел более натурально, чередуйте…

Бренд

KR Professional

Вид работы ? Наружные работы — это любые работы, проделываемые с фасадом здания, а также с прилегающей территорией.

Внутренние работы — работы, проводимые непосредственно внутри помещений. Они определяются назначением помещения, видом образующих его конструкций, условиями его эксплуатации и капитальностью здания. При этом учитывают не только физическую долговечность покрытий, но и сроки морального старения, удобства эксплуатации, условия санитарно-гигиенического содержания и т. д.

Наружные, Внутренние

Длина тыльная короткая максимальная

70 мм

Длина тыльная максимальная

260 мм

Количество в упаковке

1 м.пог.

Максимальная толщина

24 мм

Максимальная ширина

100 мм

Норма расшивки

Без шва

Спальня в коричнево-бежевых тонах: 91 фото-идея дизайна интерьера

[ads1]
Оформление интерьеров в коричнево-бежевой палитре актуально всегда, поскольку этот цвет универсален, его можно использовать в различных сочетаниях, независимо от модных тенденций и актуальных трендов дизайна.

Есть масса оттенков коричневого и бежевого, за счет которых помещения приобретают уникальный вид, а владельцы жилья получают дизайн, отвечающий их индивидуальным пожеланиям.

Перед тем как приступить к ремонтным работам, рекомендуем посмотреть фото в галерее, чтобы лучше представить, как выглядит такое оформление, разобраться в его особенностях.

Бежевый оказывает позитивное воздействие на психологическое состояние жильцов, именно поэтому его так часто используют в дизайне спален, чаще всего в дуэте с коричневым.

Беж относят к пастельным оттенкам, он избавляет от раздражения и агрессии, успокаивает психику. Этот тон рекомендуется использовать при повышенной возбудимости, при наличии проблем со сном.

Коричневый дарит чувство теплоты. Шоколадные, оттенки кофе, венге способствуют расслаблению, а более светлые наполняют интерьер легкостью.

Бежево-коричневая комбинация выглядит сбалансировано – это один из самых удачных альянсов.

Независимо от того, какой оттенок вы выберете, в спальне, оформленной в такой гамме, всегда будут условия, располагающие к полноценному отдыху.

Большинство из нас думает, что бежевые тона не сильно отличаются друг от друга. В действительности беж разнообразен, с его помощью акцентируют внимание на ключевых интерьерных составляющих. Популярностью также пользуется оформление в единой палитре.

Коричнево-бежевый интерьер комнаты будет презентабельно смотреться в любом направлении, хозяева получат возможность комбинировать разные тона и предметы, не боясь переусердствовать.

Чаще всего применяются следующие оттенки:

• кофе с молоком;
• кремовый;
• карамель;
• слоновая кость;
• шампань;
• пшеничный.

Лучшие идеи и яркие варианты оформления современной спальни в розовых тонах — для девочек, девушек, супружеских пар. Идеальные решения для создания легкой романтичной атмосферы.

Реальные фото красивых спален в серо-розовых тонах смотрите в этой статье.

Сочетания оттенков

Бежевый является универсальным решением, его можно дополнять любым понравившимся цветом. Главное — не забывать о первоначальном назначении спальни, в соответствии с этим подбирать парные тона.

Внимание! Не используйте в альянсе с бежевым чересчур насыщенные оттенки: ярко-зеленый, оранжевый, алый, лимонный.

Лучшим напарником для этого цвета станет коричневый — такой дуэт выглядит органично.

Можно применять и серо-коричневый, близкий по цвету к какао — в этом случае интерьер не будет смотреться чересчур лаконично.

Сделать атмосферу в комнате отдыха более теплой и по-домашнему уютной помогут удачные комбинации отделочных материалов, отличающихся фактурой, разнообразных элементов декора и текстильных изделий: постельных принадлежностей, покрывал с подушками, занавесок.

Но если комната малогабаритная, не перегружайте пространство. Замените темно-коричневый на тона посветлее или задействуйте серебристые оттенки, разбавив этот дуэт.

Отличным напарником для бежевого, так же как и для коричневого, станет белоснежный. Используйте эту комбинацию, если сами не совсем понимаете, какой результат вам нужен – это беспроигрышный вариант.

Вы сможете создать комфортабельную и уютную обстановку, сделаете интерьер выразительным.

Примите во внимание, что спальня, выдержанная в бежевой гамме и в комбинации данного тона с другими цветами должна быть целиком разбавленной.

Это означает, что предметы обстановки нужно подбирать так, чтобы они не сливались с отделкой поверхностей и текстильными элементами.

Бежево-коричневый можно разбавлять активными тонами: красным, фиолетовым, апельсиновым только при условии, что в оформлении помещения есть рисунки, например, полоски, цветочные узоры, украшающие меблировку, обои, подушки с покрывалом. Подобный вариант подойдет энергичным натурам, ведущим активный образ жизни.

Внимание! Беж не активирует чересчур насыщенные оттенки, а только дополняет их — этим он отличается от белого.

Помимо сочетаний оформления комнаты отдыха в коричнево-бежевых красках прекрасно будут смотреться и комбинации со светлыми голубыми и изумрудными тонами.

Если вам нравится роскошь, и вы цените комфорт, применяйте черный. Данное сочетание рекомендуется использовать только в исключительных случаях, когда все помещения в доме выдержаны в едином направлении.

Не используйте при оформлении спального интерьера слишком большое количество коричневого, иначе обстановка будет угнетающей.

Главные плюсы

Главное преимущество бежево-коричневого интерьера спальни (при условии, что используются светлые оттенки, и беж преобладает) заключается в зрительном расширении пространства. Такие интерьеры выглядят гармонично.

Рекомендация: Чтобы комната казалась более просторной нужно применять поверхности из стекла и зеркала, наполнить спальню естественным освещением, льющимся из оконных проемов.

Подбираем занавески

Для коричнево-бежевой спальни нужно правильно подобрать занавески. Важно не разрушить гармонию и не сковать пространственные рамки.

Хорошим выбором станут шторы, пошитые из легких светлых тканей: в помещении, отделанном в бежево-коричневой палитре, желательно применять наполовину прозрачные материалы.

Выбирая гардины, принимайте во внимание реальную площадь спальни: если комната просторная, помимо бежевого и белоснежного можно применять темные тона.

В помещении, выдержанном в благородной бежевой гамме, прекрасно будут смотреться коричневые шторы.

Уместны будут варианты, как в теплых, так и в холодных тонах – руководствуйтесь индивидуальными пожеланиями. Ориентироваться также нужно на расположение комнаты: исходите из того, на какую сторону выходят ее окна — северную или южную.

При необходимости охладить атмосферу остановитесь на втором варианте.

Для малогабаритной спальни нужно выбрать шторы из органзы или кисейной ткани, пропускающие солнечные лучи.

Если помещение просторное, можно отдать предпочтение австрийским или французским занавесям, традиционным портьерам из тяжелых материалов, декорировать их ламбрекеном.

Уместны в таком интерьере и классические раздвигающиеся занавески рулонного типа или римские шторы.

Обои

Обстановка спальни, выдержанная в коричнево-бежевой гамме, подразумевает оклеивание стен обоями в светлых тонах. Если вам хочется добавить изюминку в интерьер, совсем необязательно использовать пастельное монохромное покрытие.

Попробуйте сделать акцент на разных частях помещения, подобрав белоснежные принты или тонкие белые полосы.

Важно! Фактура материала, выбранного для отделки стен, должна отличаться от напольного покрытия, потолка и обшивки на мебели.

Оформления стен в темных тонах нужно избегать, особенно если спальня маленькая.

Наполнить интерьер красками можно различными способами. Например, декорировать в иной гамме одну из свободных стен. Выберите для этой цели оттенок, занимающий второе место после бежа в комнате.

Три бежевых стены прекрасно дополнит четвертая коричневая.

Напольное покрытие можно сделать более пестрым: добавьте элементы декора в той же палитре, что и акцентная стена.

Для отделки стен в спальне подходят не только обои, но и декоративная штукатурка, а также каменные панели.

Меблировка

[ads2]
В спальне, оформленной в светлых бежевых и темных коричневых тонах, покрытия и элементы не должны сливаться, даже если вы используете монохромные цвета. Ответственно подойдите к подбору предметов мебели.

Мебельные изделия в таком помещении должны отличаться конфигурацией, размерами и палитрой.

Не волнуйтесь из-за того, что кровать будет смотреться чересчур громоздко. Благодаря применению светлых красок комната будет казаться визуально более просторной, даже если размеры интерьерных составляющих большие.

Свет

Если вы приняли решение поделить помещение на функциональные зоны, советуем спроектировать индивидуальное освещение в каждой из них. На тумбу рядом с кроватью обязательно поставьте светильник.

При наличии кресла в спальне разместите рядом с ним лампу, чтобы можно было почитать книжку в комфортных условиях. Не забудьте установить торшер или настольную лампу на рабочем столе, если таковой имеется в спальне.

Искусственные световые приборы станут отличной заменой естественному освещению в том случае, если окна комнаты выходят на северную сторону, и в ней недостаточно света.

Спальню, не разделяемую на зоны, можно осветить основными световыми источниками: в центральной части потолка разместить люстру либо одиночный светильник.

В последние годы особой популярностью пользуются потолки, состоящие из нескольких уровней: такие конструкции смотрятся современно и эффектно. Точечная подсветка подойдет для комнаты любого размера.

Декор

Элементам декора в интерьере отводится важная роль: они делают обстановку завершенной. В бежево-коричневой спальне должно быть много текстиля: декоративных подушек, покрывал, ковров.

Стены можно декорировать художественными полотнами либо фото в соответствии с выбранным направлением.

Украсить спальню также можно за счет комнатных растений и аквариума с экзотическими рыбками.

Читайте о том, как оформить и обставить мебелью зеленую спальню: лучшие комбинации зеленого в интерьере, особенности отделки, выбора декоративных элементов.

Читайте об особенностях дизайна квартиры в черно-белых тонах в статье тут.

Подборку фото сиреневых интерьеров спален смотрите в статье по адресу: https://prostilno.ru/cvet/sirenevyj-v-spalne.html

Дизайнерские направления

Вариант с оформлением в коричнево-бежевой гамме подойдет для разных стилей. Такая гамма уместна в эклектичном направлении, классическом, кантри и модерне. Приветствуются коричнево-бежевые краски и в дизайне, свойственном викторианской эпохе, стиле барокко.

Остановимся на перечисленных направлениях подробнее.

Для создания королевского декора требуется большая площадь. Центральным элементом в такой спальне должна стать массивная кровать с роскошным изголовьем. Часто применяются античные детали или стилизованные под классику. Декорируйте спальню презентабельными картинами, обрамленными в рамы разной конфигурации.

В модерне особое место отводится арт-элементам, а также современным интерьерным составляющим. Изюминкой такого интерьера могут стать стулья из прозрачного пластика.

Эклектичный дизайн придется по душе молодым супружеским парам. Данный стиль приветствует эксперименты с аксессуарами, позволяет сочетать несовместимые предметы.

Бежевый в качестве базового часто используют в эко-направлении. Данный оттенок комбинируют, кроме коричневого, с изумрудным, также воплощающим естественность.

Принципы создания кантри-декора схожи с правилами натуралистического дизайна. Можно применять пестрые детали для расстановки акцентов в помещении.

В качестве таких элементов могут использоваться подушки в наволочках с кружевами, презентабельные покрывала, раритетные предметы: к примеру, большой старинный комод или объемное зеркало, обрамленное в раму.

Интересные идеи

Стены в бежево-коричневой спальне рекомендуется сделать светлыми, а меблировку можно подобрать темную, натуральных древесных оттенков.

В просторной, хорошо освещенной комнате можно поклеить обои с коричневыми рисунками. Вообще бежевый является идеальным фоном для любого другого цвета.

Придать помещению оригинальный вид можно за счет декорирования стен фактурными обоями, например, имитирующими кожу рептилий.

Создать максимально естественный декор поможет комбинация бежевого с коричневым и зеленым. Эти оттенки также можно сочетать с бирюзовыми и голубыми тонами.

Совет. Избегайте чересчур ярких тонов: пестрые краски допустимо использовать лишь для расстановки акцентов в небольших количествах.

Бежево-коричневая палитра идеально подходит для спальни. Такой дизайн оказывает успокаивающее действие на психику, не приедается и прекрасно смотрится в любом направлении.

Бежевый с коричневым может использоваться в различных сочетаниях.

Не бойтесь играть с оттенками, и у вас получится уникальный интерьер, созданный за счет удачно подобранных цветовых комбинаций.

Коричнево-бежевая спальня смотрится элегантно, в ней всегда будет уютно. Такое оформление способствует зрительному расширению пространства, привносит в интерьер благородные нотки.

Подобный дизайн придется по душе всем утонченным натурам.

Видео

Галерея фото

Коричневый и бежевый жир: развитие, функции и терапевтический потенциал

Сидячий образ жизни и потребление высококалорийной пищи привели к резкому росту ожирения во всем развитом мире. Это особенно тревожно из-за огромного количества заболеваний, связанных с ожирением, включая диабет 2 типа, болезни сердца, инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию, гипертонию и многие виды рака ^1,2 . Конечными результатами являются рост популяции хронических больных, ошеломляющие расходы на здравоохранение и прогноз, что впервые у нынешнего поколения будет короче продолжительность жизни, чем у предыдущих поколений ^3,4,5 .Таким образом, существует острая необходимость в новых средствах для похудания.

Коричневая жировая ткань (BAT) является ключевым участком производства тепла (термогенеза) у млекопитающих, которая на протяжении многих десятилетий считалась привлекательной мишенью для снижения веса. Тепло, производимое BAT, необходимо для выживания мелких млекопитающих в холодных условиях и для пробуждения в спячке. Коричневые адипоциты в BAT упакованы митохондриями, которые содержат разобщающий белок-1 (UCP1). При активации UCP1 замыкает электрохимический градиент, который управляет синтезом АТФ, и тем самым стимулирует активность дыхательной цепи.Тепло генерируется при сгорании имеющихся субстратов ⁶ и распределяется по остальной части тела посредством циркуляции.

Кластеры адипоцитов, экспрессирующих UCP1, с термогенной способностью также развиваются в белой жировой ткани (WAT) в ответ на различные стимулы ⁷ . Эти адипоциты были названы бежевыми, «brite» (коричневый в белом), iBAT (индуцированные BAT), рекрутируемые BAT и wBAT (белые жировые BAT). Подобно адипоцитам в BAT, бежевые клетки в WAT мыши определяются морфологией мультилокулярных липидных капель, высоким содержанием митохондрий и экспрессией основного набора специфичных для бурого жира генов (например, Ucp1 , Cidea и Pgc1a (кодирует коактиватор 1-α рецептора, активируемого пролифератором пероксисом)).Несмотря на общую способность подвергаться термогенезу, коричневые и бежевые клетки обладают многими отличительными характеристиками и должны рассматриваться как отдельные типы клеток (Рис. 1). Во-первых, бежевые клетки, по крайней мере, те, что находятся в подкожном депо мыши, не происходят от тех же эмбриональных ( Myf5 (кодирует миогенный фактор 5) -экспрессирующих) предшественников, которые дают коричневые адипоциты ⁸ . Во-вторых, ряд локусов количественных признаков связан с индуцированным развитием бежевых, но не коричневых адипоцитов ⁹ , предполагая, что эти типы клеток регулируются по-разному.В-третьих, коричневые и бежевые адипоциты экспрессируют различные и различающиеся сигнатуры генов ^10,11 . В-четвертых, поразительное различие между двумя типами клеток заключается в том, что коричневые адипоциты экспрессируют высокие уровни Ucp1 и других термогенных генов в базовых (нестимулированных) условиях, тогда как бежевые адипоциты экспрессируют эти гены только в ответ на активаторы, такие как агонисты β- адренергический рецептор или рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом (Ppar-γ) ^12,13 . Важно отметить, что этот признак не зависит от жировых клеток, так как бурые жировые клетки увеличивают экспрессию термогенных генов (например, Ucp1 ) во время адипогенеза в культуре преадипоцитов без добавления классических активаторов ¹⁴ .

Коричневые адипоциты экспрессируют высокие уровни Ucp1 в базовых условиях, тогда как кластеры бежевых адипоцитов могут быть легко распознаны в WAT после холодовой или β-адренергической стимуляции. Недавно были идентифицированы обогащенные маркеры коричневого цвета по сравнению с бежевыми адипоцитами, включая коричневые маркеры Zic1 (ссылка 12), Lhx8 (ссылки 12,37), Eva1 (ссылка 10) и Epsti1 (ссылка 11), а также бежевые маркеры. маркеры Cd137 (ref.10), Tmem26 (ref.10), Tbx1 (ссылки 10,12), Cited1 (ссылка 11) и Shox2 (ссылка 25). Среди активаторов, которые были изучены в обоих отделах, иризин — единственный, который оказывает избирательное действие на бежевые, но не на коричневые адипоциты.

Возникает очевидный вопрос: имеют ли коричневые и бежевые жировые клетки разные функции? Ответ на этот вопрос до сих пор неизвестен и мало изучен. Однако недавнее исследование показало, что полностью стимулированные коричневые и бежевые адипоциты содержат сравнимые количества Ucp1, предполагая, что они обладают сходной термогенной способностью ¹⁰ .На основании этих открытий название «бежевый» для этих клеток может вводить в заблуждение и более применимо для описания ткани, которая подверглась потемнению, а не самих адипоцитов Ucp1 ⁺ . Помимо термогенеза, весьма вероятно, что бежевые и коричневые адипоциты обладают другими типами клеток, которые еще предстоит изучить. Например, бежевые адипоциты могут секретировать определенные факторы, которые влияют на функцию WAT, системный метаболизм или и то, и другое.

Биомедицинский интерес к коричневым и бежевым адипоцитам был сосредоточен на способности этих типов клеток противодействовать метаболическим заболеваниям, включая ожирение и диабет 2 типа.Действительно, повышенная активность коричневых и бежевых адипоцитов была связана с устойчивостью к ожирению во многих моделях мышей ^15,16,17 (Таблица 1). Многие годы считалось, что у людей слишком мало коричневого жира у взрослых, чтобы влиять на массу тела. Однако несколько лет назад визуализирующие исследования выявили наличие значительных отложений адипоцитов, экспрессирующих UCP1, у взрослых людей, масса, активность или и то, и другое были ниже у лиц с ожирением и пожилых людей ^{18,19,20,21,22} .Ключевой вопрос сейчас заключается в том, является ли снижение термогенной активности жировых клеток причиной или следствием увеличения веса у людей. Независимо от его естественной роли, повышение активности бурого и бежевого жира или того и другого с помощью лекарств или других методов имеет огромные перспективы для лечения метаболических заболеваний.

Митохондриальное разобщение было опробовано в качестве терапии для снижения веса. Химический разобщитель 2,4-динитрофенол (DNP) позволяет протонам проходить через митохондриальную мембрану, имитируя эффект активированного UCP1 (см.23). В 1930-х годах DNP широко использовался в качестве эффективных таблеток для похудания для лечения ожирения, обеспечивая доказательную поддержку митохондриальной разобщенности как подхода к снижению веса. Однако при высоких дозах (которые различаются у разных людей) нерегулируемое респираторное разобщение во всех клетках вызывает опасные побочные эффекты, включая гипертермию и смерть. Таким образом, цель должна заключаться в разработке стратегий, которые избирательно улучшают респираторное разобщение в жировой ткани, используя механизмы, которые естественным образом эволюционировали для этого в коричневых и бежевых жировых клетках.

Развитие коричневых и бежевых адипоцитов

Коричневые адипоциты. BAT формируется во время эмбрионального развития раньше других жировых отложений и, как предполагается, содержит однородную популяцию адипоцитов. Основные депо BAT у грызунов находятся в межлопаточной области (межлопаточные, подмышечные и шейные подушечки), встроенные в глубокие мышцы спины и вокруг них. Межлопаточное депо BAT также было отмечено у младенцев, которое регрессирует и отсутствует у взрослых ^24,25 . Большинство бурых жировых клеток происходят из клеток-предшественников в эмбриональной мезодерме, которые также дают начало клеткам скелетных мышц и субпопуляции белых адипоцитов ^8,26,27 .Эти предшественники временно экспрессируют Myf5 и Pax7 , два гена, которые, как считалось ранее, избирательно маркируют скелетные миогенные клетки в мезодерме ^8,27 (Fig. 2a). В соответствии с отношениями развития между бурым жиром и мышцами, клетки-предшественники бурого жира экспрессируют сигнатуру гена, подобную мышцам ²⁸ , а бурый жир и мышцы имеют родственные митохондриальные протеомы ²⁹ . Однако, являются ли клетки, экспрессирующие Myf5 , мультипотентными, или существуют отдельные пулы предшественников, экспрессирующих Myf5 , которые вносят вклад в образование мышц, бурого жира и белого жира.

( a ) Коричневые адипоциты происходят из популяции Myf5 -экспрессирующих предшественников. Ebf2 взаимодействует с Ppar-γ, чтобы способствовать экспрессии Prdm16, который управляет судьбой бурых жировых клеток. Термогенез в зрелых коричневых адипоцитах активируется норадреналином (NE), агонистом β3, высвобождаемым симпатическими нейронами. NE передает сигналы через β-адренорецепторы для увеличения экспрессии и активности Pgc-1α, коактиватора транскрипции, который координирует программирование гена в ответ на активацию.( b ) В паховом жире β-адренергическая стимуляция запускает преимущественно de novo дифференцировку клеток-предшественников (большая стрелка). Мы оставляем открытой возможность того, что при некоторых условиях зрелые белые жировые клетки могут трансдифференцироваться в бежевые клетки (маленькая пунктирная стрелка). В эпидидимальном WAT избыток калорий заставляет бипотентные предшественники дифференцироваться в белые адипоциты, тогда как β-адренергические активаторы стимулируют развитие бежевых адипоцитов. Агонисты TZD Ppar-γ способствуют возникновению как за счет увеличения стабильности Prdm16, так и за счет Sirt1-зависимого деацетилирования Ppar-γ, которое рекрутирует Prdm16 в гены-мишени Ppar-γ.β-адренергическая передача сигналов управляет экспрессией и активностью Pgc-1α в бежевых адипоцитах. Pgc-1α нацелен на многочисленные репрессоры, блокирующие развитие бежевых адипоцитов. Ас, ацетилирование.

Адипоциты бежевого цвета. Эмбриональное происхождение и клеточная иерархия бежевых адипоцитов менее ясны. Бежевые и коричневые адипоциты, вероятно, происходят из разных клеточных линий, учитывая, что бежевые клетки, по крайней мере, в подкожном депо, не имеют в анамнезе экспрессии Myf5 ^8,26 .В сформированных WAT важный вопрос заключается в том, происходят ли бежевые адипоциты из белых адипоцитов посредством трансдифференцировки или возникают в результате дифференцировки de novo и созревания предшественников. Более десяти лет назад Himms-Hagen et al . ³⁰ обнаружили, что большинство бежевых адипоцитов возникают из ранее существовавших (неделящихся) клеток, которые, как они полагали, были зрелыми адипоцитами. С тех пор Cinti и другие предоставили существенные доказательства в поддержку идеи о том, что большие одноглазные белые адипоциты трансформируются в бежевые адипоциты в ответ на холод или β3-адренергические агонисты ⁷ .

Новое исследование Ванга и др. . ³¹ использовал технику картирования судьбы на мышах, чтобы вернуться к этому вопросу. Авторы пульсируют меченые зрелые адипоциты в WAT с использованием LacZ. Эта маркировка была нестираемой и наследуемой, так что LacZ конститутивно экспрессировался в импульсных адипоцитах и ​​любых их потомках. После пульсации мышей подвергали действию холода или лечили β3-адренергическими агонистами, чтобы вызвать образование бежевых адипоцитов. Результаты были однозначными — большинство вновь приобретенных адипоцитов Ucp1 ⁺ в подкожном паховом депо не были помечены LacZ.Это указывает на то, что большинство, если не все, бежевые адипоциты (по крайней мере, в этом подкожном депо) возникают из популяции предшественников, а не из уже существующих адипоцитов (Fig. 2b).

Термогенный профиль бежевых адипоцитов обратим. Бежевые адипоциты, приобретенные в WAT во время воздействия холода, теряют экспрессию Ucp1 и сохраняются после перевода мышей в более теплые условия ³² (рис. 2b). Когда эти мыши повторно подвергаются действию холода, те же клетки снова индуцируют экспрессию Ucp1 ³² .Интересно, что клетки, отмеченные предыдущей экспрессией Ucp1, были не единственным источником бежевых адипоцитов во время второго цикла воздействия холода. Это говорит о том, что бежевые адипоциты сохраняются и могут функционировать аналогично лейкоцитам в течение определенного периода времени у животных, которые ранее были холодными. Эти бежевые адипоциты, по-видимому, истощаются благодаря нормальным механизмам, контролирующим обмен веществ в тканях.

Другой важный вопрос — возникают ли бежевые и белые адипоциты из разных типов предшественников.Петрович и др. . ¹² обнаружили, что субпопуляция адипоцитов дифференцировала in vitro из стромальной сосудистой фракции (обогащенный источник преадипоцитов) WAT, индуцируя экспрессию Ucp1 в ответ на лечение активаторами PPAR-γ; это говорит о том, что некоторые, но не все преадипозные клетки термогенно компетентны. Недавно лаборатория Spiegelman использовала ограниченные разведения для клонирования клеточных линий преадипоцитов из стромальной сосудистой фракции подкожного (пахового) WAT ¹⁰ .Путем глобального профилирования генов и анализа дифференциации авторы выделили два типа преадипоцитов — белый и бежевый. Оба типа коммитированных предшественников дифференцировались в нагруженные липидами адипоциты, которые не обладали термогенными характеристиками в стандартных адипогенных условиях. Однако только бежевые клетки индуцировали термогенную генную программу при обработке β-адренергическими агонистами. Примечательно, что Cd137 и трансмембранный белок 26 (Tmem26) были идентифицированы как маркеры клеточной поверхности для естественных бежевых предшественников, что позволило осуществить прямую очистку этих клеток от жировых тканей.Эти данные предполагают, что холод (через β-адренергические агонисты) запускает дифференцировку клеток-предшественников Cd137 ⁺ Tmem26 ⁺ в бежевые адипоциты Ucp1 ⁺ и что бежевым клеткам требуется постоянная стимуляция для поддержания их термогенного программирования. В свете этих недавних исследований, похоже, не происходит значительного или какого-либо прямого преобразования белых адипоцитов в бежевые, по крайней мере, в физиологических условиях.

Бежевые адипоциты наиболее распространены в паховой ВАТ, которая является основным подкожным депо у грызунов ⁷ .Однако адипоциты, экспрессирующие Ucp1, очевидны в большинстве (если не во всех) депо WAT в ответ на воздействие холода ^7,30,33 . В перигонадном (висцеральном) жире самцов мышей бежевые адипоциты развиваются из популяции предшественников, которые также дифференцируются в белые адипоциты ³⁴ (рис. 2b). Эти бипотентные предшественники экспрессируют рецептор фактора роста тромбоцитов-α (Pdgfr-α) и тесно связаны с кровеносными сосудами. После обработки мышей β3-адренергическими агонистами эти клетки-предшественники пролиферируют, теряют экспрессию Pdgfr-α и дифференцируются в адипоциты Ucp1 ⁺ .Напротив, диета с высоким содержанием жиров стимулирует дифференцировку клеток Pdgfr-α ⁺ в белые адипоциты ³⁴ . Этот результат согласуется с открытием, что большинство или все белые адипоциты происходят от Pdgfra -экспрессирующих клеток ³⁵ . Важно отметить, что анализ клеточных культур показал, что отдельные клетки Pdgfr-α ⁺ могут давать как Ucp1 ^—, так и Ucp1 ⁺ (бежевые) адипоциты ³⁴ .

В исследованиях отслеживания зрелых адипоцитов, проведенных Wang et al . ³¹ , очень небольшое привлечение бежевого жира, но удивительное количество белого адипогенеза, было обнаружено в перигонадальном WAT мышей, подвергшихся воздействию холода в течение 1-3 дней или получавших β3-агонист в течение 7 дней. Почему новые белые жировые клетки развиваются во время воздействия холода, неясно. Также удивительно, что было обнаружено так мало клеток Ucp1 ⁺ . Возможно, воздействие было слишком коротким, чтобы вызвать полное бежевое пополнение вновь образовавшихся адипоцитов? Было бы интересно изучить эффекты хронического холода у этих мышей, поскольку это, как известно, приводит к обширному потемнению депо WAT.

Распространенность бежевых адипоцитов в различных депо WAT человека тщательно не оценивалась. Однако известно, что человеческий WAT содержит клетки-предшественники, которые способны экспрессировать UCP1 и другие коричневые и / или бежевые характеристики, особенно в ответ на активацию PPAR-γ ³⁶ . Кроме того, было (и до сих пор) неясно, являются ли отложения адипоцитов, экспрессирующих UCP1, идентифицированные с помощью фтордезоксиглюкозно-позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) у взрослых людей, аналогами бежевого или коричневого жира.Wu и др. . ¹⁰ и Sharp и др. . ¹¹ сообщили, что надключичная ткань, самое большое FDG-PET-позитивное депо у людей, экспрессирует селективные маркеры бежевых жировых клеток. Напротив, Джесперсон и др. . ³⁷ обнаружили, что ткань и in vitro -дифференцированные адипоциты из этого депо экспрессируют как коричневые, так и бежевые маркеры. Было показано, что другое депо в области шеи имеет молекулярные характеристики коричневого жира мыши ³⁸ .Типирование этих депо как коричневых или бежевых на основе уровней их экспрессии нескольких маркерных генов мыши, которые не имеют известной функции (функций), до сих пор не было окончательным. Функциональные маркерные гены или анализы необходимы, чтобы лучше классифицировать различные жировые депо человека и мыши и типы клеток, и исследователи должны продолжить изучение биологии и терапевтического потенциала как классических BAT, так и индуцибельных бежевых жиров.

Регулирование коричневых и бежевых адипоцитов с помощью PRDM16

Prdm16 представляет собой большой содержащий цинковые пальцы транскрипционный фактор, который высоко экспрессируется в BAT мыши по сравнению с висцеральным WAT ³⁹ . Экспрессия PRDM16 также существенно обогащена BAT человека по сравнению с соседним подкожным WAT ^22,40 . Эктопическая экспрессия Prdm16 превращает миобласты и предшественники белого жира в термогенные, содержащие Ucp1 адипоциты ⁸ . Механистические исследования показали, что Prdm16 действует главным образом посредством связывания и модуляции активности других факторов транскрипции, включая c / EBPβ, Ppar-γ, Ppar-α и Pgc-1α ^8,39,41,42 . Нокдаун Prdm16 устраняет термогенные характеристики бурых жировых клеток, одновременно вызывая увеличение экспрессии специфичных для белого жира и специфичных для мышц генов ^8,39 .Вместе эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что PRDM16 является ключевым фактором судьбы бурых жировых клеток.

Важность Prdm16 в дифференцировке коричневых жировых клеток побудила нас изучить, играет ли Prdm16 также роль в развитии бежевых адипоцитов. После анализа различных депо WAT мышей мы отметили, что Prdm16 высоко экспрессируется в депо, которые наиболее склонны к образованию, особенно в паховых WAT ¹⁶ . Важно отметить, что снижение экспрессии Prdm16 блокирует индукцию термогенной программы в культивируемых подкожных адипоцитах и ​​снижает рекрутирование бежевых адипоцитов в WAT в ответ на β-адренергические агонисты или агонисты Ppar-γ ^16,43 .Напротив, трансгенная экспрессия Prdm16 в жировых тканях мышей стимулирует развитие бежевых адипоцитов, чтобы противодействовать увеличению веса, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, и улучшать толерантность к глюкозе ¹⁶ .

Было показано, что несколько факторов регулируют дифференцировку коричневых и бежевых адипоцитов путем модуляции экспрессии или активности Prdm16. Среди этих факторов следует отметить костный морфогенетический белок 7 (Bmp7), сигнал, который необходим для развития бурого жира, который увеличивает количество мРНК Prdm16 в клетках-предшественниках коричневого и белого жира ^44,45,46 .Кроме того, тиазолидиндионы (TZD), которые агонизируют Ppar-γ, вызывают экспрессию термогенных генов в жировых клетках посредством воздействия на Prdm16 (ссылки 43,47). Интересно, что обогащенная мышцами микроРНК miR-133 непосредственно нацелена и снижает количество Prdm16, чтобы блокировать развитие как коричневого, так и бежевого жира ^46,47,48 . Воздействие холода подавляет экспрессию miR-133 в жировых клетках, что приводит к увеличению количества Prdm16 и усилению экспрессии нижележащих термогенных генов-мишеней ⁴⁸ .По сравнению с мышами дикого типа, мыши, лишенные miR-133, экспрессируют более высокие уровни Prdm16 в WAT и развивают больше бежевых адипоцитов ⁴⁹ . Интересно, что miR-133 также высоко экспрессируется в мышечных стволовых клетках взрослых мышей, где он подавляет экспрессию Prdm16 ⁵⁰ . Уменьшение miR-133 в регенерирующих мышцах вызывает эктопическое развитие коричневых адипоцитов и связанное с этим увеличение расхода энергии.

Роль коричневого и бежевого жира в регулировании метаболизма

НИМ долгое время считались тканью, которая играет ключевую роль в поддержании температуры тела в ответ на холод.В 1979 году Ротвелл и Сток впервые сообщили, что BAT также активируется у грызунов при переедании в качестве механизма для сохранения энергетического баланса и ограничения набора веса — так называемый термогенез, индуцированный диетой ⁵¹ . В соответствии с этим механизмом мыши, генетически сконструированные так, чтобы иметь меньше BAT, набирают больше веса, чем контрольные мыши ⁵² . Однако в течение многих лет было неясно, почему мыши с дефицитом Ucp1, которые не переносят холода (и, следовательно, имеют дефектную BAT), сопротивляются, а не развивают ожирение ⁵³ .

Важное исследование, проведенное группой Cannon и Nedergaard, показало, что Ucp1-дефицитные мыши набирают больше веса, чем контрольные животные дикого типа, но только тогда, когда они содержатся в термонейтральных (28–30 ° C) условиях ⁵⁴ . При комнатной температуре (20–22 ° C) мыши холодные и поэтому должны тратить дополнительную энергию на поддержание температуры своего тела. Ucp1-дефицитные мыши, которые не могут использовать BAT, активируют альтернативные термогенные механизмы ^55,56 . Считается, что это скрывает влияние бурого жира и Ucp1 на энергетический баланс.В соответствии с этой идеей старые мыши с дефицитом Ucp1, которые более крупны и менее чувствительны к холоду, чем молодые мыши, становятся тучными даже при температуре окружающей среды ⁵⁷ . Значительное влияние температуры на физиологию игнорировалось большей частью исследовательского сообщества на грызунах. Что касается обмена веществ, холодовой стресс и его последствия, несомненно, опровергли многие исследования. Поскольку люди, как правило, живут в термонейтральном режиме с помощью одежды и обогрева, можно привести убедительный аргумент в пользу того, что большинство или даже все исследования метаболизма на мышах должны проводиться в термонейтральных условиях.

Ожирение дефицита Ucp1 у теплых мышей указывает на то, что активность бурого жира, бежевого жира или того и другого может влиять на энергетический баланс, но величина (и важность) этого эффекта у свободноживущих мышей или людей неизвестна. Примечательно, что предыдущие исследования на крысах, содержащихся в термонейтральных условиях, не обнаружили какого-либо существенного вклада активности BAT в индуцированный диетой термогенез ⁵⁸ . Более того, Anunciado-Koza et al . ⁵⁵ не наблюдали изменений ожирения в своих исследованиях мышей с нокаутом Ucp1, когда мышей содержали в различных температурных условиях.Кроме того, повышение активности BAT или Ucp1 в ответ на кормление с высоким содержанием жиров не наблюдается постоянно ⁵⁹ . Эти расходящиеся результаты могут дать возможность идентифицировать модифицирующие факторы, которые влияют на активность BAT или Ucp1 и энергетический баланс. Существуют ли определенные диетические компоненты, необходимые для эффективного набора НДТ? Каковы генетические или специфические для штамма эффекты? Имеют ли значение микробиом или другие факторы окружающей среды в различных вивариях?

Независимо от того, играют ли BAT основную физиологическую роль в регуляции массы тела у мышей и людей, нет никаких сомнений в том, что увеличение активности бурого и бежевого жира или того и другого у мышей посредством генетических манипуляций, лекарств или трансплантации подавляет метаболические заболевания ^{15 , 16,17,47,60,61,62,63} (Таблица 1).Эти результаты предполагают, что контррегулирующие механизмы (например, увеличение потребления пищи), которые, как можно было предположить, нейтрализовали эффекты расширенной активности BAT для сохранения энергетического баланса, не полностью эффективны у мышей. Примечательно, что в некоторых случаях появление WAT и сильно коррелированный эффект против ожирения происходят без доказательств увеличения функции BAT. Например, гормон иризин увеличивает расход энергии за счет избирательного действия в бежевых адипоцитах ⁶⁰ . Точно так же трансгенная экспрессия Prdm16 во всех жировых тканях способствует возникновению WAT и устойчивости к ожирению без увеличения массы BAT или количества мРНК Ucp1, ^16,17 .Кроме того, трансгенная экспрессия Ucp1 в адипоцитах подавляет ожирение, несмотря на то, что приводит к снижению массы BAT ¹⁷ . Эти результаты поднимают очевидный вопрос: играют ли бежевые адипоциты более важную физиологическую роль, чем BAT, в борьбе с ожирением? Это кажется маловероятным, учитывая, что диета с высоким содержанием жиров обычно снижает экспрессию термогенных генов в WAT, что совпадает с увеличением массы WAT у мышей ⁵⁹ .

Мыши с повышенной активностью бурого жира, бежевого жира или того и другого сопротивляются увеличению веса, но также демонстрируют улучшения в системном метаболизме, включая улучшенную толерантность к глюкозе и повышенную чувствительность к инсулину ^15,16,60,64 .Таким образом, активированный бурый жир поглощает и метаболизирует большое количество липидов из кровотока ⁶⁵ , что оказывает благотворное влияние на обмен веществ. В моделях, в которых активность бежевого жира, по-видимому, избирательно повышается, например, у мышей с трансгенной экспрессией Prdm16 в жировой ткани ¹⁶ и мышей, получавших иризин ⁶⁰ , улучшение толерантности к глюкозе кажется непропорциональным умеренным эффектам. по массе тела. Мы предполагаем, что повышенное соотношение бежевых и белых адипоцитов в WAT модулирует системное действие инсулина посредством нетермогенных механизмов, возможно, путем изменения секретома жировой ткани.Кроме того, предполагается, что термогенные жировые клетки, которые еще не классифицируются как коричневые или бежевые, которые окружают кровеносные сосуды (периваскулярный жир), защищают от развития атеросклероза ⁶⁶ . Таким образом, потенциальное терапевтическое использование коричневого и бежевого жира выходит за рамки ожирения и должно рассматриваться при различных метаболических нарушениях, включая диабет 2 типа, инсулинорезистентность, атеросклероз и липидные нарушения.

Симпатический нервный контроль коричневого и бежевого жира

Холод является доминирующим регулятором многих аспектов биологии BAT.Мыши, лишенные активности BAT, не переносят холода из-за дефектного неподвижного термогенеза ⁵³ . Холод, воспринимаемый различными механизмами, включая терморецепторы в коже, вызывает симпатический отток к BAT через сложную нервную схему (см. Ссылку 67). Помимо нервных окончаний, альтернативно активированные макрофаги в BAT продуцируют катехоламины в ответ на холод ⁶⁸ . Норэпинефрин агонизирует адренергические рецепторы на адипоцитах, что запускает каскад передачи сигнала, который приводит к адаптивному увеличению экспрессии термогенных генов ⁶⁹ (рис.3). Продолжительное воздействие холода также стимулирует пролиферацию и дифференциацию коричневых клеток-предшественников, увеличивая массу BAT и повышая термогенную способность ⁷⁰ . Напротив, при более высоких температурах в помещении или при хирургической денервации BAT экспрессия Ucp1 и других термогенных факторов существенно снижается у мышей ^71,72 .

Симпатические нейроны экзоцитируют катехоламины (темно-зеленые кружки), которые связываются с β-адренорецепторами, что приводит к активации аденилатциклазы (AC), повышению концентрации циклического АМФ (цАМФ; светло-зеленые кружки) и усилению активности PKA.Натрийуретические пептиды (NP; красные кружки) связывают рецептор натрийуретического пептида A (Npra), который активирует гуанилилциклазу (GC), повышая концентрацию циклического GMP (cGMP; розовые кружки), что приводит к активации PKG. Активированные PKA и PKG используют сходные механизмы для управления транскрипционными ответами в коричневых адипоцитах за счет активности фосфорилированных Creb и p38 Mapk. В частности, p38 Mapk фосфорилирует и активирует Atf2 и Pgc-1α, которые индуцируют транскрипцию нижележащих термогенных генов, включая Ucp1 .Pgc-1α связывает ДНК посредством взаимодействия с Ppar-γ, Ppar-α, ретиноидными рецепторами X (Rxrs) и рецепторами щитовидной железы (TFx). Кроме того, катехоламины увеличивают количество miR-196a, что приводит к увеличению экспрессии C / ebpβ, что помогает управлять программой термогенных генов. Важно отметить, что активация PKA и PKG также резко индуцирует липолиз. Свободные жирные кислоты (FFA; синие кружки), выделяемые из липидных капель, окисляются митохондриями с выделением тепла. Утечка протонов через Ucp1 активируется длинноцепочечными жирными кислотами (LCFA; зеленые кружки), высвобождаемыми Pla2 из митохондриальной мембраны.АР, адренергический рецептор; P, фосфат; Gs, субъединица G-белка.

Активность симпатического нерва также резко стимулирует выработку тепла, активируя функцию Ucp1. Классические исследования показали, что жирные кислоты, быстро высвобождаемые из липидных капель в ответ на нервную активность, увеличивают утечку протонов через UCP1 (см. Ссылку 73). Недавно Федоренко и др. . ⁷⁴ обнаружил, что длинноцепочечные жирные кислоты, генерируемые во внутренней митохондриальной мембране фосфолипазой A2 (Pla2), напрямую связывают Ucp1 и необходимы для транспорта протонов (рис.3). Важный, но часто упускаемый из виду принцип состоит в том, что UCP1 не увеличивает дыхательную активность клеток в базовых условиях ^75,76 . Следовательно, терапевтические подходы, которые увеличивают количество коричневых адипоцитов, бежевых адипоцитов или того и другого, не способствуя активации, могут быть непродуктивными. Однако у многих людей увеличенный компартмент коричневого жира, компартмент бежевого жира или и то, и другое могут быть достаточно активированы ежедневными тоническими стимулами (например, пищей, холодом и упражнениями) для достижения терапевтического эффекта.

Холод также является классическим активатором развития и функции бежевых адипоцитов. У мышей, содержащихся на холоде, происходит заметное ремоделирование WAT, которое характеризуется накоплением бежевых адипоцитов ⁷ . Этот эффект можно имитировать, вводя мышей β3-адренергические активаторы, такие как CL 316,243 (ссылки 7,30,61,62,77,78,79,80). Интересно, что склонность депо WAT к истощению сильно коррелирует с плотностью в них симпатических нервных волокон ⁸¹ .Однако должны быть задействованы другие автономные от жировых клеток и / или тканей факторы, поскольку системное введение β3-агонистов (таким образом, минуя центральную нервную систему) заставляет одни депо становиться более бежевыми, чем другие ³³ . Многие эффекты хронического холода на жировые ткани повторяются у мышей, которые имеют повышенную экспрессию белка C2 (Foxc2) в адипоцитах ¹⁵ . В частности, Foxc2 увеличивает массу BAT, индуцирует развитие бежевых жировых клеток, управляет митохондриальным биогенезом и способствует ангиогенезу в жировой ткани ^82,83,84 .Foxc2 в значительной степени функционирует в жировых клетках, управляя экспрессией регуляторной субъединицы R1α протеинкиназы A (PKA, кодируемой Prkar1a ) ^15,85 , тем самым повышая чувствительность адипоцитов к действию катехоламинов. Эти результаты предполагают, что адипоциты вызывают большую часть ремоделирования тканей, которое происходит в ответ на норэпинефрин.

Открытие мышиного β3-адренергического рецептора (β3-AR), который экспрессируется в основном в жире и чей агонизм активирует термогенез (см.72), вызвали огромный интерес к терапевтическим возможностям у людей. Однако лечение людей агонистами β3-AR никогда не соответствовало прогнозам ⁸⁶ . Наблюдаемые трудности, по-видимому, связаны с различиями в рецепторах между мышами и людьми, приводящими к нецелевым эффектам у людей, а также с плохими фармакокинетическими свойствами и пероральной биодоступностью ⁸⁷ . Эти проблемы в сочетании с ранее существовавшим постулатом о том, что взрослые имеют очень мало BAT, заставили многие компании отказаться от разработки агонистов β3-AR для лечения ожирения.В будущих исследованиях следует рассмотреть, можно ли использовать агонисты β3-AR в сочетании с агонистами бурого жира, бежевого жира или того и другого. В качестве альтернативы было бы целесообразно подумать, можно ли использовать предписанное воздействие холода для активации бурого жира, бежевого жира или того и другого после увеличения другими путями.

Воздействие холода, которое вызывает термогенные свойства жировых клеток, также влияет на программы развития других типов клеток в жировой ткани, чтобы координировать и оптимизировать производство тепла.Например, как отмечалось выше, холод активирует альтернативно активированные макрофаги в BAT с образованием катехоламинов ⁶⁸ . Холод также стимулирует ветвление и задействование симпатических нервов во время реакции потемнения WAT ⁸¹ . Кроме того, воздействие холода вызывает прорастание и рост кровеносных сосудов в жировой ткани, что способствует доставке кислорода и теплообмену ^70,72,88 . Этот ангиогенный эффект регулируется за счет увеличения продукции фактора роста эндотелия сосудов (Vegf) с помощью механизма, который не включает гипоксию ^89,90,91 .Интересно, что Vegf, секретируемый жировой тканью, также увеличивает рекрутирование коричневых и бежевых адипоцитов посредством неизвестного механизма (рис. 4). В культивируемых коричневых адипоцитах Vegf увеличивал выживаемость и пролиферацию клеток, тогда как VEGF-нейтрализующие антитела вызывали апоптоз ⁹² . Примечательно, что сверхэкспрессия Vegf в жировых тканях мышей увеличивает массу BAT, стимулирует рост и способствует здоровому метаболическому профилю ^93,94 . Было также показано, что ингибирование Vegf снижает метаболические нарушения у мышей, хотя этот эффект имел место в контексте ожирения WAT, который уже был дисфункциональным ^94,95 .Дальнейшие исследования потребуются для выяснения механизма (ов), с помощью которого VEGF управляет судьбой жировой ткани при различных метаболических состояниях.

Было обнаружено, что у грызунов ряд тканей и типов клеток секретируют факторы, регулирующие активность коричневого и бежевого жира посредством системных, аутокринных и паракринных механизмов. Нейроны и альтернативно активированные макрофаги секретируют норэпинефрин; сердечная ткань выделяет натрийуретические пептиды; печень и BAT секретируют Fgf21; мышца выделяет иризин; а щитовидная железа секретирует гормон Т ₄ (который затем преобразуется в Т ₃ ).BAT также продуцирует Bmp8b и Vegf, которые аутокринным образом усиливают термогенную функцию. Кроме того, орексин и Bmp7 способствуют развитию бурого жира, но их клеточный источник неизвестен. Oxr1, стойкость к окислению 1; Alk7 (также называемый Acvr1c), рецептор активина А типа 1С.

PGC-1α контролирует термогенную активацию адипоцитов

Pgc-1α был обнаружен как индуцируемый холода взаимодействующий партнер Ppar-γ в буром жире ⁹⁶ . На основании сотен исследований PGC-1α теперь признан главным регулятором митохондриального биогенеза и окислительного метаболизма во многих типах клеток.В адипоцитах Pgc-1α также индуцирует экспрессию Ucp1 и других термогенных компонентов ^96,97 . Однако неожиданно BAT развивается нормально без Pgc-1α ⁹⁸ , вероятно, из-за компенсации родственным членом семейства Pgc-1β. Хотя он не требуется для развития ткани, Pgc-1α необходим для индуцированной холодом или β-агонистами термогенной активации коричневых адипоцитов ^99,100 и экспрессии термогенных генов в WAT ¹⁰¹ (рис.2). Таким образом, Pgc-1α является центральным транскрипционным эффектором адренергической активации в термогенных адипоцитах.

Экспрессия и активность Pgc-1α регулируются непосредственно β-адренергическим сигнальным путем ¹⁰² , обеспечивая связь между физиологическим активатором термогенеза бурого жира и транскрипционным аппаратом в коричневых адипоцитах (рис. 3). В частности, Pgc-1α фосфорилируется и, таким образом, активируется митоген-активируемой протеинкиназой p38 (MAPK) в ответ на симпатическую стимуляцию ^102,103 .Активированный Pgc-1α регулирует экспрессию термогенных генов посредством его взаимодействий с Ppar-γ, Ppar-α, рецептором щитовидной железы и др. Факторами ^96,104,105 , хотя подробный механизм, объясняющий его избирательные эффекты на гены, специфичные для бурого жира, отсутствует. Pgc1a транскрипция также увеличивается в ответ на β-адренергические агонисты за счет увеличения функции активации фактора транскрипции-2 (Atf2) ¹⁰² .

Несколько факторов транскрипции подавляют термогенез, вмешиваясь в активность Pgc-1α (рис.2). Например, члены семейства ретинобластомы pRb (также называемые Rb1) и p107 (также называемые Rbl1) репрессируют транскрипцию Pgc-1α, чтобы блокировать экспрессию коричневых генов в белой жировой ткани ^106,107 . Примечательно, что активность pRb снижается во время индуцированного β-адренергическим действием бежевого преобразования WAT ¹⁰⁷ . Ядерный корепрессор Rip140 (также называемый Nrip1) связывает Pgc-1α и блокирует его транскрипционную активность в отношении определенных генов-мишеней ¹⁰⁸ . Ядерный рецептор Lxr-α (также называемый Nr1h4) также блокирует экспрессию Ucp1, рекрутируя Rip140 и вытесняя Pgc-1α в сайте связывания Lxr ¹⁰⁹ .

Специфические функции для общего адипогенного аппарата

PPAR-γ и члены семейства белков c / EBP организуют общую программу дифференцировки во всех жировых линиях ¹¹⁰ , но также используются для активации специфических термогенных генов в коричневых и бежевых адипоцитах. Например, C / ebpβ присутствует в более высоких количествах в BAT по сравнению с WAT, и его количества дополнительно увеличиваются в ответ на холод ⁴² . В WAT β-адренергические агонисты увеличивают количество C / ebpβ посредством miRNA-опосредованной деградации Hoxc8, репрессора транскрипции C / ebpβ ¹¹¹ (рис.3). Потеря C / ebpβ связана с дефектным термогенезом, тогда как увеличение количества C / ebpβ в белых жировых клетках запускает профиль транскрипции бурого жира ^{42,112,113,114} .

Главный адипогенный фактор Ppar-γ также контролирует экспрессию специфичных для бурого жира генов, включая Ucp1 , особенно в ответ на β-адренергические активаторы ^102,103,115 . Полногеномный анализ показал, что Ppar-γ связывает и регулирует отдельные гены-мишени в коричневых и белых жировых клетках ^116,117 .Мы недавно обнаружили, что Ebf2, фактор транскрипции спираль-петля-спираль, регулирует активность Ppar-γ, чтобы управлять экспрессией Prdm16 и судьбы бурого жира ¹¹⁶ (Fig. 2). Ebf2, по-видимому, функционирует, по крайней мере частично, путем облегчения рекрутирования Ppar-γ (и, вероятно, др. Факторов) на гены, специфичные для бурого жира. У мышей с дефицитом Ebf2 в тех областях, где обычно образуется бурый жир, образуется жировая ткань с молекулярными и морфологическими характеристиками белого жира.

Активация Ppar-γ синтетическими агонистами TZD усиливает экспрессию термогенных генов как в белых, так и в коричневых адипоцитах ^{12,118,119,120,121,122} .TZD индуцируют экспрессию UCP1 и увеличивают митохондриальный биогенез в адипоцитах мышей и людей ^12,36,123 . Это позволяет адипоцитам, обработанным TZD, подвергаться опосредованному UCP1 увеличению дыхания в ответ на β-адренергические активаторы ^12,36,43 . С механической точки зрения, TZDs, по-видимому, в значительной степени действуют через Prdm16, чтобы активировать термогенную программу. В частности, лечение TZD стабилизирует белок Prdm16 для увеличения его количества в жировых клетках ⁴³ , а также усиливает взаимодействие Prdm16 с Ppar-γ (рис.2). Сиртуин 1 (Sirt1) играет роль в этом TZD-управляемом процессе путем деацетилирования Ppar-γ для облегчения стыковки Prdm16. In vivo , активация Sirt1 способствует потемнению WAT и устойчивости к ожирению ⁴⁷ , предполагая, что активаторы Sirt1 могут быть использованы в качестве агентов для похудания.

В клинике TZD, хотя и связаны с нежелательными побочными эффектами, очень эффективны при лечении диабета 2 типа за счет усиления действия инсулина. Учитывая, что бежевые адипоциты улучшают чувствительность к инсулину, разумно предположить, что TZD могут действовать, по крайней мере частично, путем индуцирования образования бежевого жира.Однако модуляторы PPAR-γ, не относящиеся к TZD, такие как MRL24, способствуют чувствительности к инсулину, но мало влияют на экспрессию Ucp1 ^43,124 . Более того, TZD связаны с увеличением веса и повышенным развитием адипоцитов у грызунов и людей, а не с потерей веса. Этот эффект может быть связан с притупляющим эффектом, который TZD оказывают на симпатическую активацию адипоцитов ^125,126 , что блокирует функцию UCP1. Как упоминалось ранее, стоит изучить методы лечения, сочетающие TZD с активаторами UCP1, такими как β3-селективные адренергические агонисты.

Новые рекрутеры и активаторы коричневого и бежевого жира

Ранее широко считалось, что активность симпатических нервов является основным или единственным физиологическим сигналом, который активирует термогенез BAT и вызывает развитие бежевых адипоцитов. Хотя передача сигналов β-AR, несомненно, является центральным регулятором этих процессов, некоторые другие гормоны и факторы теперь, как было показано, регулируют расход энергии в жировой ткани (Fig. 3), и были всесторонне обсуждены в недавних обзорах ^13,127,128 .Здесь мы описываем секретируемые и системные факторы, которые влияют на коричневый и бежевый жир и представляются особенно многообещающими для терапевтического развития.

Ирисин. В скелетных мышцах Pgc-1α управляет адаптивной реакцией на упражнения, включая усиление митохондриального биогенеза, переключение с быстрых на медленные мышечные волокна и ангиогенез ¹²⁹ . Однако неожиданно увеличение количества Pgc-1α в мышцах защищает малоподвижных мышей от ожирения ¹³⁰ . В поисках эффекторов повышенного расхода энергии у этих животных Spiegelman и его коллеги обнаружили, что WAT трансгенных мышей Pgc-1α содержал больше бежевых адипоцитов, чем мышей дикого типа ⁶⁰ .Они идентифицировали Fndc5 (кодирующий домен фибронектина типа III, содержащий 5) в качестве целевого гена Pgc-1α и показали, что его продукт секретируется миоцитами в форме ранее неизвестного гормона, который они назвали иризином. Ирисин стимулирует потемнение WAT посредством специфического воздействия на популяцию бежевых преадипоцитов ¹⁰ (рис. 4).

Циркулирующие концентрации иризина повышаются у мышей и людей при тренировках. Примечательно, что умеренное увеличение сывороточных концентраций иризина у мышей стимулирует выработку бежевого жира, что приводит к повышению толерантности к глюкозе и подавлению набора веса. ⁶⁰ .Таким образом, иризин является неотъемлемым гормоном для клинических разработок, поскольку он оказывает заметное положительное действие при использовании у мышей в концентрациях, близких к физиологическим.

Конечно, как и с любым новым гормоном, есть много нерешенных вопросов. Что такое рецептор (или рецепторы) иризина в предшественниках бежевого жира и как он передает сигнал транскрипционному аппарату? Является ли расщепление Fndc5 на ирисин регулируемым процессом? А как влияет ирисин на другие ткани?

Фактор роста фибробластов 21. Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) — это циркулирующий гормон, который регулирует системные уровни энергии и стал объектом клинических испытаний при ожирении, диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях. В BAT экспрессия Fgf21 увеличивается при воздействии холода и играет важную роль в термогенезе ^131,132 . Интересно, что наблюдается заметный всплеск продукции Fgf21 в печени новорожденного в ответ на сосание — этот эффект, вероятно, является решающим для активации термогенеза BAT в то время, когда животные особенно уязвимы для гипотермии ¹³³ .В соответствии с этой гипотезой введение Fgf21 новорожденным натощак увеличивает программу термогенных генов в BAT. В WAT, Fgf21 увеличивает количество Pgc-1α, чтобы управлять рекрутированием бежевых адипоцитов в ответ на холод ^134,135 .

Fgf21 оказывает много желательных эффектов на метаболизм у кормленных животных, включая повышенное поглощение глюкозы периферическими тканями, улучшенную чувствительность к инсулину и снижение веса ^134,136,137 . Некоторые из этих действий могут быть опосредованы, по крайней мере частично, стимулированием путей окисления жирных кислот и диссипации энергии в адипоцитах.К сожалению, однако, было показано, что Fgf21 вызывает потерю костной массы, которую необходимо будет преодолеть, если этот гормон будет использоваться в клинических целях при ожирении ¹³⁸ .

Натрийуретические пептиды. Предсердный натрийуретический пептид и натрийуретический пептид головного мозга высвобождаются сердцем в ответ на сердечную недостаточность или перегрузку давлением. Эти факторы уменьшают объем крови, артериальное давление и сердечный выброс за счет расширения кровеносных сосудов и способствуют выведению соли и жидкости из почек.Также известно, что предсердный натрийуретический пептид способствует липолизу адипоцитов. Примечательно, что высокие циркулирующие концентрации натрийуретических пептидов также были связаны с потерей веса у людей ^139,140 .

Bordicchia et al . ⁶⁴ недавно обнаружил, что повышенные концентрации натрийуретических пептидов у мышей способствуют развитию бежевых адипоцитов в WAT и увеличивают экспрессию термогенных генов в BAT. Эти изменения связаны с прямым действием натрийуретических пептидов на жировые клетки.Механически натрийуретические пептиды запускают липолиз и потемнение за счет активации циклической GMP-зависимой протеинкиназы (PKG). PKG работает параллельно с более знакомым β-адренергическим-PKA путем, чтобы запускать липолиз и стимулировать термогенез (Рис. 3).

Влияние натрийуретических пептидов на коричневый и бежевый адипогенез предполагает, что контроль адаптивного термогенеза является более сложным, чем это считается в настоящее время. Кардиомиоциты, тип клеток, который, как считается, имеет мало перекрестных помех с адипоцитами, могут заметно изменять экспрессию генов и функцию жировой ткани за счет секреции сильнодействующих кардиометаболических гормонов ⁶⁴ .Важно отметить, что холод увеличивает концентрацию натрийуретических пептидов, предполагая, что эта система потемнения могла развиться, возможно, в эпикардиальном жире, для защиты сердечной функции у животных во время воздействия холода. Системное повышение концентраций натрийуретических пептидов, вероятно, будет иметь много нежелательных побочных эффектов, но можно рассмотреть фармакологическое воздействие на этот путь в адипоцитах.

Активаторы БАТ центрального и периферийного действия. Bmp8b продуцируется зрелыми коричневыми жировыми клетками и выполняет функцию усиления термогенного ответа коричневых адипоцитов на адренергические активаторы ¹⁴¹ (рис.4). Интересно, что Bmp8b также экспрессируется в некоторых ядрах гипоталамуса. Инъекция Bmp8b в мозг увеличивает симпатический отток к BAT, но не к другим тканям, и приводит к потере веса у мышей ¹⁴¹ . Хотя необходимы дополнительные исследования для оценки эффекта Bmp8b на другие ткани, Bmp8b является многообещающей мишенью для терапии на этой стадии.

Было показано, что другие факторы увеличивают активность BAT как центральными, так и периферическими действиями. Например, гормон щитовидной железы напрямую индуцирует экспрессию термогенных генов в коричневых адипоцитах через действие рецепторов щитовидной железы, а также действует центрально, активируя BAT ^142,143,144 .Аналогичным образом нейромедиатор орексин усиливает функцию BAT, регулируя симпатический отток и напрямую способствуя дифференцировке предшественников бурого жира ^145,146 (рис. 4). Нацеленные на молекулы, такие как BMP8B, орексин и гормон щитовидной железы, которые задействуют и активируют бурый жир, могут быть особенно эффективными для стимулирования расхода энергии и снижения веса у людей.

Перспективы и проблемы

Имеются убедительные доказательства, полученные на животных моделях, что усиление функции коричневых адипоцитов, бежевых адипоцитов или того и другого у людей может быть очень эффективным для лечения диабета 2 типа и ожирения.Более того, в настоящее время существует множество факторов и путей, которые потенциально могут быть нацелены на терапевтический эффект. В частности, огромный интерес вызвали открытия циркулирующих факторов, таких как иризин, Fgf21 и натрийуретические пептиды, которые усиливают функцию коричневого и бежевого жира у мышей. Однако есть несколько вопросов, которые следует учитывать при лечении бурого, бежевого жира или того и другого.

Во-первых, многие из термогенных индукторов, такие как иризин, Bmp8b, орексин, натрийуретические пептиды и Sirt1, только недавно были идентифицированы как влияющие на биологию коричневого и бежевого жира.Хотя первые результаты очень многообещающие, потребуется еще много исследований, чтобы оценить влияние этих факторов на коричневый и бежевый жир в различных экспериментальных условиях. В связи с этим, очень мало исследований изучали механизмы рекрутирования коричневых и бежевых адипоцитов в клетки и ткани человека. Учитывая специфические для депо механизмы рекрутирования бежевого жира у мышей, этот признак, вероятно, сильно варьирует среди депо человека. Определение типа (ов) клеток в жировых депо человека, которые могут подвергаться эффективной термогенной активации, и изучение путей, способствующих этому процессу, будет важным направлением будущих исследований.

Во-вторых, даже если термогенная ткань может быть расширена фармакологически у человека, она все равно должна эффективно активироваться. В большинстве доступных исследований использовались мыши, находящиеся ниже их термонейтральности, что, следовательно, увеличивало симпатический отток в жир. Таким образом, терапия на основе коричневого и бежевого жира, вероятно, потребует увеличения количества термогенных жировых клеток, их активации или того и другого. Молекулы, такие как Bmp8b, которые повышают чувствительность бурых жировых клеток к адренергическим стимулам, могут быть особенно ценными.

В-третьих, энергетический баланс строго контролируется гомеостатическими механизмами. Несмотря на огромные колебания в потреблении пищи и физической активности, средний человек демонстрирует относительную стабильность в своем весе в течение длительных периодов времени. В силу этого факта, большинство людей, которые теряют вес, стремятся вернуть его. Даже если термогенез бурого жира может быть усилен для увеличения потребления калорий, организм может компенсировать дефицит калорий за счет усиления голода или повышения метаболической эффективности других тканей, таких как мышцы.

JLCO с Wynton Marsalis — Официальный веб-сайт Wynton Marsalis

Черный, коричневый и бежевый — Джаз в Линкольн-центре Магазин

Эта запись доступна только для цифровой загрузки в формате MP3 или WAV высокого разрешения.

Доступ к электронному буклету и заметкам на обложке.

*********************************************** *******************************

«Он стоит особняком в истории джаза», — говорит Винтон Марсалис о новаторском шедевре Дюка Эллингтона Black, Brown & Beige. С момента своего дебюта в Карнеги-холле в 1943 году это произведение — обширный обзор истории афроамериканцев — было объявлено одним из самых значительных сочинений в американской оркестровой музыке.Теперь оркестр «Джаз в Линкольн-центре» с Уинтоном Марсалисом выпускает окончательную, современную запись Black, Brown & Beige, которая передает все нюансы и эмоции величайшего произведения Эллингтона.

Снято во время живого выступления Rose Theater в 2018 году, это первая запись произведения Black, Brown & Beige Marsalis и первый релиз Blue Engine, полностью посвященный Эллингтону. Как объясняет Марсалис, пьеса «покрывает мозаику не только афроамериканских, но и американских музыкальных стилей», и выступают опытные музыканты JLCO, не говоря уже о специальных гостях Брианне Томас (вокал) и Эли Бишоп (скрипка). прекрасно оборудован, чтобы справиться с его волнующей стилистической широтой.Оживленный подход JLCO к эпическому творчеству Эллингтона не только отдает дань уважения некоторым из самых личных работ маэстро, но и добавляет еще одну важную главу в его непреходящее наследие.

Трек-лист

I. Черный

1. Рабочая песня

2. Приходите в воскресенье

3. Свет

II. Коричневый

4. Вест-индский танец

5. Праздник освобождения

6. Блюз-сиреневый

III.Бежевый

7. Различные темы

8. Пентхаус Sugar Hill

9. Финал

Персонал

ДЖАЗ В LINCOLN CENTER ORCHESTRA С УИНТОНОМ МАРСАЛИСОМ

РИДС
Шерман Ирби (альт-саксофон)
Тед Нэш (альт-саксофон)
Виктор Гойнс (тенор-саксофон, кларнет)
* Уолтер Бландинг (тенор-саксофон)
Пол Недзела (баритон-саксофон Джулианс) )

ТРУБЫ
Райан Кисор
Маркус Распечатка
Кенни Рэмптон
Винтон Марсалис (музыкальный руководитель)
Джона Мосс

ТРОМБОНЫ
* Винсент Гарднер
* Крис Креншоу
Эллиот Мейсон
Каспери Сарикоски (заменяет Винсента Гарднера)
Сэм Чесс (заменяет Криса Креншоу)

RHYTHM SECTION
Дэн Ниммер (фортепиано, колокольчики)
Карлос Энрикес (бас)
Марион Фельдер (ударные)
Джеймс Кирилло (гитара)

* Не выступал на этом шоу

Бежево-коричневая ткань — Ткань для украшения дома

1 ярд в наличии — доступно больше ярда — доступно больше

Прямая цена 25 $.45 в ярдах